袁宗辉 （华中农业大学畜牧兽医学院，湖北武汉，430070) 一、兽药在国民经济建设和社会发展中占有十分重要的地位 兽药是指由一个国家的药典或兽药典所认可的，用于诊断、治疗、缓解、处理或预防动物疾病的物质；或除饲料外，能影响动物的结构或任何机能的物质；拟用作兽药制成品组分的物质。因此，兽药包括化学药品(含饲料添加剂)，辅料，中草药和生物制品。本建议书仅涉及前三种。 我国是一个养殖业大国，养殖业的物质基础是品种、饲料和兽药三个方面，三者缺一不可。兽药与人民生活和社会经济发展存在着极为密切的关系。它不仅能防治动物疾病，保障养殖生产，且能促进动物快速生长，提高产品的数量和质量，而且本身就是一个重要产业，具有十分显著的社会经济效益。但是，另一方面，如果不合理使用和滥用兽药，又会导致残留。面对药性和环境污染等多方面的负面效应。从而妨碍动物正常生长和生产，降低产品产量和质量，影响国内外的正常资源，危及人体健康和社会安定。因此在新时期加强对兽药科技研究实属必要。 兽药研究与开发涉及到化学、生物、数理、工程和环境等多学科的理论、方法和技术，关系到药理学研究、药效学评价、安全性评价、工艺学研究、质量监控、临床应用和售后监测等工作环节，是多学科交叉渗透的结晶，是传统和现代高新科技的综合体现。 二、我国兽药行业及科技研究的现状不容乐观 1、兽药行业的现状 截至1996年底，全国共有兽药生产企业1800多家，年产值120亿元人民币，生产兽药3600多个品种及规格(含饲料药物添加剂)。其中兽用生物制品生产企业30家，生产品种45个，产量260多亿羽(头)份，产值近13亿元人民币。除本国生产的兽药外，我国每年大约消耗价值为30亿元人民币的进口兽药。自85年至96年，共有18个国家的187家公司在我国注册兽药319种。其中美国有17家公司在中国注册了61种兽药产品。全国有兽药厂1800多家，生产的兽药品种规格达到2000余种，1997年的年产值超过150亿元。 十多年来，我国兽药发展快，水平低。在过去11年时间里，共报批兽药247种(含生物制品)，平均每年22.5种。从数量上看，发展速度很快。化学药品中，95%是三类药，即仿制人用或国外兽用的制剂。近年报批了几个二类新兽药，如恩诺沙星、地克珠利、阿维菌素、伊维菌素、氟甲砜霉素、阿普霉素、单诺沙星、二氟沙星等，但仍是仿制品。 兽药主管部门和业内专家预计，随着我国在兽药行业逐渐推行GMP改造，现存的兽药企业可能只有20-30%能存活下去。然而，随着我国加入WTO，“洋药”的涌入，能够按照国际规则参与竞争的，恐怕只有5%左右企业。 2、兽药科技研究的现状 改革开放以来，我国的兽药及其科技研究还是做了一些有益的工作。基础药理学方面，开展了寄生虫神经递质和受体，耐喹诺酮类药物的大肠肝菌gyrA基因突变等研究。在药动学方面，对不同动物的比较药动学，年龄、性别对药动学的影响，生物药剂学，非房室模型，疾病对药动学的影响，药动-药效同步模型，缓释、控释制剂的药动学等进行了比较深入的研究，缩小了与国外的差距，有的达到国际先进水平。在毒理学方面，对中毒病，药物安全性评价方法，兽药残留检测方法，药物毒理学等方面进行研究。在临床药理学方面，做了大量的工作，涉及的药物也比较广泛，包括抗生素、人工合成抗菌药、抗寄生虫药、化学保定药、生长促进剂、中草药等。 但总体看来，我国的兽药及兽药科技研究基础薄弱、人力物力欠缺。能从事科技研究的主要是部分农业院校和科研院所和从事人药研究的单位。研究经费主要来自国家、企业和地方。例如“九五”期间，国家自然科学基金每年资助1-2项课题(约12-20万元)，国家科技国家计划仅资助2.5个专题(分别列在饲料和动植物病虫害防治项目，约100万元)。沿海开放地区的地方政府和少数企业每年有一部分经费用于兽药研制开发，但中西部地区的投入微乎其微。而且多数单位只能从事某一方面的工作，能独立从事整个过程研发的单位极少。 3、兽药科技研究存在问题及原因分析 我国兽药及其科技研究存在的主要问题是，(1)基础理论研究薄弱，许多工作尚未展开。生物科学、分子生物学突飞猛进的发展，更扩大了我国与世界先进水平的差距。(2)科技人员少，力量分散，尚未形成队伍，综合开发实力不强。(3)科研经费短缺，科研人员年人均经费奇少。(4)仪器设备、实验条件在总体水平上处于十分落后的状态。(5)生产技术落后，管理不严，产品的质量得不到保证，“假药乱真药”。(6)兽药滥用严重。相当大一部分兽药的使用，不是收不到用药效果，就是造成巨大的浪费损失，还导致残留、耐药性、毒副作用和环境生态破坏，直接威胁人及动物的健康和养殖业的持续发展。(7)在兽药科技成果转化和工程化研究方面，基础设施和仪器设备落后，技术力量不足，关键技术不成熟、不配套，管理制度不健全。(8)兽药的研制开发、生产使用和管理监测的法规和技术规范尚不健全。在上述各种问题中，新兽药的系统研制开发与相关科技成果转化问题是重点，高效优质生产和合理应用兽药是难点，而残留及其他负面效应是人们所关注的热点。 由于上述问题，使得我国一批兽药科技成果不能得到及时转化而大规模推广使用；我国绝大多数兽药厂规模小、工艺落后、效益差，但又得不到上游技术支持；兽药企业的技术人才，特别是高水平的工程技术人才奇缺；我国兽药的研制开发和生产使用尚不能与国际接轨，兽药产品很少能出口创汇；我国兽药管理的法规标准也不能及时得到更新。这样，兽药在养殖业中的作用得不到应有发挥，地位也不能凸显出来，就造成我国养殖业的“四低一高”(动物生产水平、饲料转化效率、出栏率、劳动生产率低；畜禽发病率和死亡率高)问题，养殖业成本高；动物品种和饲料的生产性能不能被充分利用，生产效益也不高；兽药残留等药害不仅对我国人体健康是一个巨大的潜在威胁，而且也是制约我国动物产品出口创汇的主因之一，等等。这就严重地阻碍了兽药业、饲料工业和养殖业的发展。 造成上述问题的原因有多方面。首先，是认识问题。一些人对兽药在养殖业、饲料工业乃至整个国民经济中的作用和地位认识不足。他们只知道动物的品种和饲料的重要性，而不知道兽药在养殖业中的支柱地位；只重视动物疾病和疫苗研究，而不重视兽药研制，以至于在畜牧兽医领域出现了重畜牧、轻兽医，在兽医领域出现了重疾病、轻药物的现象。另一些人认为，兽药的研究开发，投资大、周期长、见效慢，弄不好还会引起知识产权冲突，却不知道从化学和生物医药学等相关领域中筛选具有良好开发应用价值的潜用态化合物，结合我国国情进行成果转化和工程化研究开发，能省去大量的人力、物力和财力，可做到周期短、投资省、见效快；也不知道运用系统组装集成办法，对没有进行药品注册或专利登记的化合物开展工艺改进，有效性、安全性和应用技术研究，不仅不存在知识产权冲突，而且还将创造我国的自主知识产权。 其次，投入不足。长期以来，由于认识上的原因，国家及地方的科技攻关项目、基础研究项目、高新技术项目以及行业发展项目的投资重点，往往是动物的品种、饲料和疾病，很少投到兽药。另外，由于我国养殖业和饲料工业中资金雄厚、功能齐全的大型企业集团为数不多，目前还没有一家饲料和兽药企业有能力（包括人力和财力）独立完成新产品的选题立项、研制开发、登记报批、应用推广、产后服务等一体化工作。企业所关注的是短平快项目，是眼前利益，缺乏长远打算；有关法规对新产品的保护不力，从事新产品开发得不偿失。这些都使得企业不愿意从事新产品研制开发。 第三，法规不健全、技术文件不完善。十多年来，我国在兽药的法规建设方面取得了可喜成绩。1987年，国务院颁布了《兽药管理条例》，随后农业部颁发了《兽药管理条例实施细则》、《新兽药及兽药新制剂管理办法》、《进口兽药管理办法》、“三证”管理办法以及一部分有关兽药临床试验与验证的技术文件，近年来也在进行动物性食品中残留监测方法研究。但是，与发达国家相比，我国在兽药的研制、开发、生产、使用方面的法规还不是很完善，技术指导和规范也不健全、不配套，还远远不能满足兽药业和养殖业发展的需求。以残留为例，由于法规和技术不健全，加上投入不足，残留的检验和监测方法的建立与复核工作还很不系统、不完整，远远不能满足国家内外贸易口岸、动物生产场、动物性食品加工厂等对兽药残留的检验及监测的要求，我国残留的实际发生率一直是一个未知数。技术落后和缺乏，使我国至今还不能开展残留的毒理学、化学以及人类食品安全性的评价研究工作，也不能开展药动学与残留的关系及其在不同种属动物的差异性和类比等研究，以致在新兽药和饲料添加剂、在有特殊毒性作用嫌疑药物的研究方面无所作为，更不能对国外进口兽药和饲料添加剂的有关资料加以复核。 第四，无专门的基地做示范工作。我国迄今还没有专门的工程技术研究中心来开展兽药的系统研制、人才培训、国际合作与交流、引进国外先进的科学技术、合理应药示范、残留监控等工作。兽药科普工作也做得不够，用药不合理乃至滥用，从而带来很多危害。 4、兽药科技研究亟待解决的问题 我国兽药的研制开发起步晚、投入少、技术落后，在各个环节上都有许多问题需要加以解决，归纳起来有以下几方面： (1)基础研究：基础药理学研究，包括药物在整体、器官/系统、细胞和分子水平的作用、作用机理、作用规律和影响因素研究，畜禽的比较药理学研究。系统的毒理学研究，将急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性和特殊毒性等试验研究紧密结合，对化合物的毒性全方位地进行综合评价。代谢与动力学研究，开展比较代谢和动力学试验，建立相关的数学模型和统计学方法，使药物对机体的作用与机体对药物的处置相结合，药理学和毒理学的定性描述与定量分析相结合。药物化学和生物药剂学研究，包括药物筛选、构效关系、量效关系和药剂吸收、分布、代谢、排泄的规律和种属差异研究。 (2)新药研制开发与相关科技成果转化：系统、完整的研制开发技术，如药物在临床前和临床阶段的药学、药理学、毒理学研究的规程、方法模型和体系，有效性、安全性评价标准。新产品研制开发和老产品再评价的配套技术、关键和共性技术，如风险度评定，残留安全性评价，毒理学标准建立，兽药生产、使用和开发中的毒理学监测等。中试转化/工厂化生产及其配套技术，包括化学合成、微生物发酵和生物技术开发三方面的中试转化/批量生产技术及其配套、自动控制技术。兽药新制剂及加工技术，除了针、片、散、水等常规剂型外，大丸剂、控释制剂、埋植剂、浇淋剂、透皮剂、微囊/微球、脂质体、靶向制剂、汽雾剂等的剂型评选、稳定性、质量控制和加工技术。新兽药的发明、筛选与创新技术，包括化合物的结构改造与修饰、定向合成、固相合成、化学评价，工程菌的育种与改造，模型筛选和综合筛选技术。 (3)技术标准制订：建立和完善兽药药理学、毒理学和新兽药的试验技术规范和相应法规。要跟踪学科发展动态和世界先进技术，建立和健全兽药的测试系统、实验模型和操作程序，不断完善相应的技术规范、标准和法规，使我国的兽药研究走上标准化、法制化和现代化的轨道。 (4)科技普及与咨询：合理应用技术，如药物对靶动物的有效性、安全性和经济、社会、生态效益的评估方法、模型、规程和体系，兽药知识和技术的普及、推广、应用和咨询服务体与机制。兽药的无公害监控技术，如兽药的残留、耐药性以及可能的环境污染和毒副作用的检测、评估和控制技术，相应政策法规制订的依据。兽药信息数据库，如国内外有关兽药的研制开发、生产经营、使用监测和法规管理方面的完整、规范的信息数据。兽药知识的推广、普及，要大力开展兽药知识讲座和技术普及工作，积极为行业和领域提供技术咨询、服务，走产学研和科技经济一体化道路。 (5)人才培养与培训：要加强对高水平兽药科技人才的培养，向社会输送各类合格人才，同时，还要举办各类培训班和研讨班，提高行业和领域内科技人才的水平，保障产业化发展。 (6)引进消化国际先进技术和国际合作交流：要引进外智来华合作研究、学术交流和指导工作，选派年轻学者出国深造，引进国际先进技术，进行消化和创新，使我国的兽药研究在较短的时间内赶上国际先进水平。 三、当前我国兽药行业及其科技研究所面临的机遇和挑战 1、我国养殖业对兽药的需求 我国是养殖大国，每年出栏的猪、鸡和水产品都在世界上占首位，规模化养牛业和养羊业方兴未艾。按照农业发展纲要的要求，2000年，我国各种畜产品的年总产量分别为，肉类5500万吨，禽蛋1800万吨，奶类800万吨。这就要求每年出栏肉猪5.1亿头，肉牛1.8亿头，肉羊2.8亿头，肉鸡50亿只。如此大量的畜禽生产量，加上存栏畜禽、种畜禽、伴侣动物和水产养殖动物，我国的养殖业每年至少需要各类兽药和饲料添加剂500亿元人民币。我国目前的2000多家兽药厂或兼产厂每年仅生产约200亿元兽药。每年都要花费大量外汇进口兽药和饲料添加剂，造成我国养殖业增产不增收。 养殖生产中的主要问题之一是，不能有效地控制或适当地防制动物疾病，最大限度地发挥动物品种和饲料的生产潜力。我国人口密度大，养殖生产的环境复杂，动物更容易受到各种理化因子和微生物的侵扰而生长受阻，甚至死亡。例如，我国养殖业一直存在“四低二高”问题。据统计，我国畜禽的死亡率在8－20％，远远高于世界平均水平。发病率更高，难以统计。另一方面，我国饲料原料的资源有限，品质低，往往还得不到有效利用，效应差。所以，我国更应该注重兽药的研制开发和科技成果转化应用。 我国的集约化、规模化养殖业起步较晚，尚处在发展时期。兽药业的起步更晚，在许多方面还很落后。虽然近年报批了几个兽药新品种，但都是仿冒品。新产品少，特别是具有自主知识产权的品种极少。从总体上看，我国在这方面基本上还是空白。目前大量使用的仍然是四环素类、磺胺类以及其它传统药物，品种老化、单一，而且绝大多数都是人畜共用品。由于细菌耐药性的发生与传播，它们的效能及其所产生的经济效益均很低。我国兽药品种少、产量低、效益差的现实，与迅猛发展的养殖业对这类物质的需求的矛盾极为突出，以致在兽药的流通和使用领域出现了“人药挤兽药，进口药冲击国产药”的局面以及“盲目添加，被动用药”的现象。 2、国际上兽药行业及其科技研究发展状况 养殖业和饲料工业发达的国家，一直十分重视兽药的地位与作用，始终不渝地投入大量人力、物力和财力从事兽药的研制开发和生产使用技术研究，高效、低毒、价廉、无公害的新品种不断涌现。随着经济和社会的进步，养殖业对兽药的品种和数量的需求越来越多，对兽药生产和应用技术的要求也越来越高。从某种意义上讲，甚至比对人药的要求还要严，投入也要大。严格的要求和巨大的投入，给本行业带来了丰硕的经济和社会效益。自70年代以来, 国际上兽药的销售额在整个医药行业(包括人用药、人兽共用药和动物专用药)中占60%左右份额，其中动物专用药占40%。 在西方发达国家如美国、西欧和日本，兽药的研制开发与销售是与人药在同一公司进行，最大特点是生产规模大，经营高度集中，近年的合并或兼并之风使这一特点更为突出。世界前十家药业公司的兽药市场占有率总和就达到79.7%。用于新产品研制开发的经费一般占销售总额的10～15%，每年都有创新药投放市场。例如，礼来药业公司1996年投入11.9亿美元(比上年增加14％)新产品研究经费，在总收入中占16％，平均每个工作日要化460万美元。为研制开发新兽药，该公司的兽药研究部还拥有1300英亩土地，养奶牛88头、肉牛300头、猪1500头、母猪300头、鸡7000只、火鸡2000只。法玛西亚－普强公司每年也以10亿美元以上经费从事研究开发。 国外在兽药的研制开发中，十分注重优先发展化学药品和饲料添加剂，化大力研制开发动物专用产品，使人用药和动物用药严格分开。在化学药品中，抗寄生虫药的品种和数量超过抗微生物药，抗寄生虫抗生素发展犹为迅速。牛和伴侣动物的用药量最多，二者之和超过了全球兽药总额的50%。在兽药的应用上，高度重视对兽药的残留、环境污染和耐药性的监测和控制。 在理论研究上，研究的内容不断扩大、逐渐深入。从整体动物试验到体外模型试验，从原形化合物到代谢物，从定性到定量，从实验动物到用靶动物，从实验室到田间，从生产使用到法规制订，各个层次、各个方面都有广泛、深入的研究，而且用于研究的技术越来越高，对研究的条件要求越来越严格。 为了指导兽药的研制开发和生产使用，促进兽药行业的发展，发达国家的兽药主管部门还在科学试验和调查研究的基础上，编写了一系列技术指导材料。例如，美国FDA编有60部指南，50项备忘录，以及许多其它技术文件。这些材料的内容十分翔实、具体、系统、完整，只要严格遵照执行，研制开发的产品就能获准生产和使用。这对兽药的研究开发、生产使用和法规管理等都十分有用。 3、国家的有关方针政策 改革开放以来，我国的动物养殖业以前所未有的速度迅猛发展，特别在近年农业产业结构调整中，净化养殖业占有重要地位，养殖业在整个农业经济中占有三分天下，养殖行业内部也在进一步调整和完善，财力和物力都有一定积累。近年来，党中央和国务院还在制订一系列方针政策促进高产优质高效农业和养殖业发展。1999年的全国农村工作会议，再一次提出要大力发展畜牧养殖业，要改善新产品质量，促进出口创汇。这些都是兽药业大发展的良好机遇。兽药业要有大发展，兽药科技研究必须先行一步。 四、建议的内容 指导思想和相关政策 1、提高对兽药的认识，确立兽药在养殖业中支柱地位的思想 要对国内外兽药的现状和发展趋势做系统、深入的调查研究。在养殖业的科技发展中，摆正畜牧科技与兽医科技的关系，注重动物品种、饲料和兽药科技政策和经费投入的平衡。要认识到，这三个基础物质中，任何一个薄弱，养殖业这个大厦都将不会稳固。要改变以往把兽药当作小领域或附属领域的做法，要如同饲料那样，在未来15年和“十五”规划中将兽药的科技研究放在项目级的地位。 2、设立兽药科技协调/领导小组 在农业部畜牧兽医科技领导结构中，畜牧部分设立了畜牧生产、饲料和草地三个小组，而兽医药只有一个小组，成员都是从事传染病的专家，而没有一名兽药专家。医和药从来都是相互联系但又有区别的两大行业，不能互相替代。从事疾病研究的人，很难制订出符合兽药发展的科技政策和选准兽药的关键技术及项目。因此，在农业部或科技部的畜牧兽医科技领导机构中，设立相应的兽药科技小组，才能保障兽药科技健康发展。 3、加大对兽药科技研究的投入 在兽药科技政策中，应明确兽药的生产和应用技术研究开发的投资主体是企业，而药物与机体相互作用规律，兽药的研制开发、生产应用和管理监测的共性技术、关键技术的投资主体应是政府。这如同饲料与营养科学，添加剂和饲料的投资主体是企业，但营养物质吸收、利用的规律研究是政府投资。鉴于国家以往在兽药的科技研究方面欠帐太多，“十五”期间更要加大投入。 4、加强基础理论(如药理学、毒理学、药物化学和药剂学)和新技术(如新的实验方法和模型)的研究 5、加大兽药科技和企业发展所需各类人才培养和培训的力度 6、加强基地建设 加强对兽药的科学研究、技术开发、人员培训与咨询、质量监管等方面的实验室、研究室和工程研究中心的建设。我国应建立的基地包括国家或部级的兽药工程研究中心、饲料药物添加剂工程技术研究中心、兽药特殊毒理学研究中心、兽药残留研究中心及基准实验室等。 未来15年及“十五”期间兽药科技项目建议 1、基础研究 (1)药物与机体相互作用规律的研究。 (2)兽药的生物多样性与比较药理学/毒理学的研究。 (3)药物对畜禽生产和生活性状调控的研究。 (4)兽药新理论、新方法、新技术和新材料研究。 (5)兽药在畜禽的生物药剂学研究。 (6)兽药残留与药动学关系研究。 2、开发与产业化 (1)化疗药物(抗菌、抗病毒、抗虫、抗肿瘤药物)、饲料药物添加剂、免疫调节剂和其他机能调节剂新产品的研制开发。 (2)新的活性物质和先导化合物的发明与发现、筛选和开发。 (3)兽用中草药的研究与开发。 (4)兽药和饲料添加剂的有效性和安全性评价。 (5)兽药工程菌筛选、育种和保种理论和技术的研究。 (6)兽药新剂型及其加工技术和设备的研究。 (7)对动物个体和群体合理用药技术的研究。 (8)兽药无害化(无残留、无污染、无耐药性、无毒副作用)及其监控技术的研究。 (9)兽药研制开发、中试转化、生产使用、法规管理的共性和关键技术的研究。 (10)兽用药物流行病学研究。 (11)抗生素菌渣的利用与处理。 (12)兽药的生产、使用与环境生态保护。 3、示范区建设 (1)兽药、饲料添加剂的原料及其制剂的优质生产示范厂。 (2)畜禽常见多发病和重要疫病的药物防治示范区。 (3)兽药合理应用技术示范区。 (4)兽药无害化技术示范区。 (5)畜产品及其制成品中有害物质残留的监控示范场(厂)。 4、基础性工作 (1)兽药和饲料添加剂质量的国家和地方标准及监控技术。 (2)兽药研制开发的技术规范与标准。 (3)兽药和饲料添加剂的无害化技术与标准。 (4)兽药信息库建设。 5、基地建设 (1)兽药工程技术研究中心。 (2)兽医毒理学工程技术研究中心。 (3)畜产品中有害物质残留基准实验中心。

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