抗生素的大量应用在预防和治疗疾病的同时，又影响机体的免疫功能，本文综述了几类常用抗生素对动物免疫功能的影响，以引起重视。 关键词 抗生素 免疫功能 动物 Review of Animal Immunity and Antibiotics Abstract: Antibiotics was applied to prevent or treat disease for animal and human, meanwhile it have large effect on immunity. The effect of antibiotics on animal was summarized in this article. Key words: antibiotics immunity animal 在养殖业中，为防治疾病感染和促进动物生长，大量的抗生素被应用，据1997—1998年国外文献报道，在美国有80%的青霉素和四环素被用作动物的饲料添加剂；欧洲有50%的抗生素用于动物。我国每年有750～1000t的金霉素和5000～7000t的土霉素用于动物的饲料添加剂。1997年国内氟喹诺酮类抗生素的使用量分析表明，我国每年诺氟沙星生产总量1100t，而兽用量占400t；环丙沙星200t，兽用占100t；氧氟沙星50t，而兽用占15t。这种大剂量的使用抗生素，在治疗疾病时，兴许能起到一时的作用，但大量而不适的应用某些抗生素，常常无法避免损伤动物的免疫机能，使其免疫力低下而造成免疫失败。另外，超量应用抗生素还会使肉、蛋、奶制品中药物残留量超标，并通过食物链而影响人类的健康。本文阐述了各类抗生素对动物免疫功能的影响，以引起广大生产者的高度重视，为进一步研制新型高效抗生素与合理使用抗生素提供理论依据。 1 青霉素类抗生素与免疫 自从1929年Fleming发现青霉菌（P.notatum）产生青霉素后，青霉素被广泛应用于疾病的治疗中。正象Stuard B Levy所描述的一样：它像一颗有魔力的子弹，能消除细菌又对治疗个体的细胞无多大的伤害]。但是随着人们对青霉素类抗生素研究的进一步深入，发现该类抗生素对机体的免疫功能有一定的影响。索科洛夫（1984）发现青霉素能够兴奋吞噬过程。李嗣英等（1988）报道乙氧萘青霉素对中性多核白细胞（PMN）的趋化作用表现为低浓度呈增强作用，高浓度呈抑制作用。Van den Bruc等证明：青霉素G可提高单核细胞的细胞内杀菌功能。 在兽医领域中，早期的研究认为青霉素和禽霍乱疫苗同时应用，可使其免疫效率系数提高30%（A.H.列别捷夫1977）。Huegin等（1986）报道，青霉素的体内降解产物6－氨基青霉烷酸（6-APA）轻度抑制混合淋巴细胞培养中细胞毒性T细胞的产生。王文新等（1988）报道，青霉素G钠对T、B淋巴细胞体外反应具有显著的抑制作用。赵建西等认为，致青霉素过敏反应的过敏原，抗原决定簇主要是青霉噻唑基，它是青霉素分子中ß-内酰胺环开环后形成的衍生物。由于各种青霉素都能形成结构相同的抗原簇，因此它们之间能发生交叉过敏反应。近年来的研究表明，青霉素类抗生素也可直接与T细胞表面的主要组织相容性复合物-肽类复合物分子结合而不需要抗原呈递细胞呈递，即可刺激T细胞增殖而诱发进一步的反应。 半合成青霉素虽然具有耐酸、耐酶和广谱性质，克服了青霉素G的某些缺点，但过敏反应仍未解决。对于过敏反应机体来说，即使是很少发生也是很危险，因此实际应用青霉素类抗生素要注意。1976年欧盟禁止在饲料中添加青霉素，但临床治疗疾病时还在使用。 2 头孢菌素类抗生素与免疫 头孢菌素（Cephalosporin）是继青霉素后自然界发现的第二类ß-内酰胺类抗生素，该类抗生素抗菌普广，对青霉素酶稳定，临床反应少，在世界各地广泛应用。中国药典95版收载了8种不同结构，19种不同剂型的头孢菌素类药物；美国药典23版收载了21种不同结构，50多种不同剂型的头孢菌素类药物。 1984年，Gnape 及其同事发现，头孢菌素Ceftazidime 在治疗浓度时，能增加PMN的粘附功能，头孢西丁抑制PMN的趋化作用，而头孢孟多则不影响。有些头孢菌素类抗生素对淋巴细胞转换表现为抑制作用。头孢噻吩、头孢氨苄、头孢噻啶等50ug/mL抑制PHA和PMN淋巴细胞转换反应。Huegin.AW等（1986）报道，口服1.2mg/d的头孢他啶的动物的淋巴细胞转化、抗体产生和DTH反应均受到明显的抑制。徐积思（1994）[4]对头孢菌素类抗生素对免疫的影响进行了总结。 3氨基苷类抗生素与免疫 3.1 链霉素与免疫 研究表明链霉素抑制中性多核细胞（PMN）的趋化作用，损伤PMN的杀念珠菌的活性（Ferrari ，FA，等1980）。董勤等[5]（1991）观察到链霉素可使大鼠巨嗜细胞吞噬中性红能力下降，肺巨嗜细胞内酸性磷酸酶活性减弱和异质荧光染色后，一种代表免疫功能活跃的鲜兰色荧光细胞亚群数量减少。由此表明，链霉素能干扰大鼠肺巨噬细胞的正常功能。 胡昌勤等（1989）报道，在大剂量给药的情况下链霉素对机体的抗体形成细胞有抑制作用，经绵羊红细胞免疫的小鼠，肌肉注射链霉素2000U/d，4d后其抗体形成细胞的数目和血凝滴度都减少，这表明链霉素有抑制淋巴细胞转化的作用。 在兽医上，给雏鸡链霉素气雾剂同时作新城疫免疫接种，发现链霉素对雏鸡体内抗体的形成有抑制作用。若于接种前2d或接种后3d应用链霉素气雾剂，则链霉素对雏鸡抗体形成没有不良影响。可见链霉素的应用时间影响着雏鸡的免疫状态。 3.2 其它氨基苷类抗生素与免疫 氨基苷类抗生素多数对趋化有抑制作用，Seklecki 等（1978）报道，5种氨基苷类抗生素抑制趋化作用，Belsheim 等（1981）也证明，庆大霉素和丁胺卡那霉素可抑制PMN的趋化功能。Hand 等（1986）报道，庆大霉素促进细胞内杀菌作用。李嗣英（1988）报道庆大霉素能抑制补体旁路的激活。王文新等（1988）发现，庆大霉素和卡那霉素对T、B淋巴细胞的转化都有明显的抑制作用，由此表明，在生产中长期使用此类抗生素会减弱机体的免疫机能。 前苏联养禽业兽医科学研究所的索科洛夫（1984）报道，用新霉素气雾剂同新城疫疫苗同时进行气雾免疫，发现新霉素可以抑制雏鸡体内抗体的形成；但当免疫接种1d、3d时吸入新霉素，雏鸡的抗体滴度没有下降。而新霉素气雾剂对家禽传染性喉气管炎的接种免疫有明显的抑制作用，免疫接种前1h和免疫接种1～3d时，一次应用新霉素能使机体的免疫性降低，而在气雾免疫后4～6d应用新霉素则需给药3次，才会使雏鸡的免疫强度下降。这将揭示新霉素、疫苗和接种方式间的相互关系，选择恰当的用药时间，对合理使用抗生素有较大的指导意义。 4 大环内酯类抗生素与免疫 大环内酯类抗生素是一类具有14～16元内酯环结构的抗生素，红霉素是由Lilly公司开发成功的第一个大环内酯类抗生素。此后又在其结构基础上陆续研究开发出一系列抗菌活性强，不良反应少的大环内酯类抗生素，如乙酰螺旋霉素、吉他霉素、罗红霉素、阿奇霉素、环孢素等。此类抗生素的作用机理是通过与敏感细菌核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基的移位，阻碍细菌蛋白质的合成而发挥抑菌或杀菌作用。该类抗生素在临床上被广泛用于治疗呼吸道疾病及其它局部或全身感染，近年来发现大环内酯类抗生素还具有免疫调节作用。 体外研究表明，大环内酯类抗生素对宿主防御反应主要目标是巨噬细胞和白细胞，可促进巨噬细胞和中性粒细胞的凋亡，同时大环内酯类药物还能抑制肥大细胞脱颗粒，通过减少炎症分子的释放达到抗炎目的。在对中性粒细胞活性影响的体外实验中，红霉素能显著降低LPS诱导的中性粒细胞中白细胞粘附分子Mac-1的表达水平，并对中性粒细胞中β2整合素的表达具有直接下调作用。在动物实验中，慢性鼻窦炎患畜服用克拉霉素14h后，吞噬细胞、噬酸性粒细胞、弹性蛋白酶、IL-6、IL-8、TNF-α水平显著下降，表明克拉霉素能显著降低各种致炎因子水平，从而调节免疫反应。一定浓度的红霉素也能抑制IL-10、IL-6、IL-8、IFN-γ的释放，并且红霉素还能抑制TNF-α的产生。 1987年，Tanouchi 等指出，环孢素为一类具有免疫抑制作用的大环内酯类抗生素，其抑制作用具有选择性，它主要作用于T细胞，抑制其增殖分化。李嗣英报道，环孢素抑制T细胞的活化，抑制Th细胞产生IL-2、IL-3、γ-干扰素等各种淋巴因子和IL-2受体的表达，从而抑制细胞毒性T细胞（TC）的产生。环孢素对B细胞和巨嗜细胞的增殖及功能没有直接的抑制作用。这些特点是环孢素以前的任何免疫抑制剂所没有的[7]。 总之，我们在实践生产中要慎重的使用该类抗生素。 5 四环素类抗生素与免疫 四环素族药物作为一类广谱、廉价的抗生素被广泛的应用于生产中，这类药物主要通过可逆性地结合核糖体30S亚单位和阻止tRNA与核糖体mRNA复合体结合来抑制蛋白质的合成而发挥抑菌作用。随着对其药理作用研究的深入，发现其除具有抗生素的作用外，还具有免疫调节作用。 Welch 等（1981）研究表明，在治疗浓度时，四环素和强力霉素能减低PMN杀菌作用，也能抑制粒细胞溶酶体的释放。李嗣英等（1988）报道，四环素抑制补体旁路的活化，在体内外均抑制补体的溶菌作用。列支威赫（1973）给雏鸡应用土霉素气雾剂，同时免疫新城疫疫苗，发现对雏鸡体内抗体的形成呈现抑制作用；而接种前2d或接种后3d应用土霉素则对雏鸡抗体的形成无不良影响。用抗巴氏杆菌乳化苗接种，同时给与四环素，会使免疫原的性能明显降低。 Grondel (1985)等在前人工作的基础上进一步观察了四环素类抗生素对家禽细胞免疫功能的影响。实验选用5～9周龄的母鸡，取其脾细胞和外周血液淋巴细胞作研究材料，来研究土霉素对鸡外周血液及脾淋巴细胞的有丝分裂原刺激反应的影响。结果表明，这两类来源的淋巴细胞由有丝分裂原刺激引起的DNA合成与土霉素呈剂量依赖性抑制关系。土霉素对IL-2的产生无作用，但对依赖IL-2的T淋巴母细胞对胸苷的参合摄取有显著地降低，由此可见，T细胞是土霉素的靶细胞。鉴于土霉素在养殖业上的广泛应用，我们应该避免长期而大量的应用。 最近的研究表明，日粮中添加金霉素可降低肉鸡的T、B淋巴细胞转化率，同时利用体外混合培养实验也证明，金霉素可直接降低T、B淋巴细胞的有丝分裂活性，从而使细胞免疫和体液免疫功能降低。 6 氯霉素类抗生素 该类抗生素中的氯霉素已经被禁止应用，但目前还有一部分基层的生产者在使用。氯霉素的免疫抑制作用已被大多数学者证实，董勤等（1991）发现，氯霉素可使肺巨噬细胞吞噬中性红能力下降，酵母多糖刺激后鲁米诺依赖的细胞化学发光强度降低，肺巨噬细胞内酸性磷酸酶活性减弱和异质荧光染色后，一种代表免疫功能活性的鲜蓝色荧光细胞亚群数量减少。由此说明氯霉素干扰肺巨噬细胞正常功能。金久善研究发现，在饲料中添加氯霉素可引起肉鸡法氏囊中滤泡淋巴组织发生萎缩，并随着抗生素剂量的增加和服药时间延长，萎缩越来越提前，同时胸腺皮质结构疏松，脾脏内淋巴细胞减少，盲肠扁桃体淋巴组织减少，呈生育抑制状态，而且随着氯霉素用量的增加，上述病变日趋严重。因此在临床上杜绝使用氯霉素。 7 结语 几十年来，有关抗生素与动物免疫机能之间的关系进行了较为广泛的研究，但其研究结果不尽一致。虽然多数结果表明抗生素大多具有免疫抑制作用，但由于在各项研究中所使用的抗生素种类、剂量以及动物种类、年龄的不同，所得的结果缺乏可比性，因此尚需要进行更系统的研究。另外，兽用抗生素免疫调节作用的研究远不如医用抗生素和兽药深入，笔者认为，关于抗生素与动物免疫机能应从以下几个方面探讨和研究：（1）利用SPF动物研究抗生素对动物肠道淋巴组织及脾脏、胸腺等免疫器官生长发育的影响；（2）抗生素对体内T、B淋巴细胞活性及T细胞亚群的影响；（3）抗生素对体内吞噬细活性、细胞因子及补体系统的影响；（4）从免疫分子水平研究抗生素对免疫淋巴细胞的核酸合成的影响及作用机制；（5）抗生素的免疫调节机制以及抗生素-免疫-内分泌三者之间的相互关系。随着对这些领域研究的不断深入，这些研究成果为实践中合理选用抗生素提供了理论依据。 参考文献 [1]沈叙庄，关注对动物使用抗生素与细菌耐药的问题.中华儿科杂志，2002，40（8）：452～453. [2]Sruart B Levy. The challenge of antibiotic resistance. scientific American . http://www.sciam.com/1998/0398issue/levy.htmL [3].徐积思.抗菌药的免疫调节作用.国外医药抗生素分册，1994，5：372～375 [4]李嗣英，微生物来源的免疫抑制剂研究进展.国外医药-抗生素分册，1995,16(5)：372～377 [5]张日俊,佟建民,萨仁娜等，饲用金霉素对肉仔鸡免疫系统生长发育及免疫反应的研究.畜牧兽医学报2002，31（3）：216～223

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