中兽药是按照中医学理论,根据药性和病症的需要,将中药加工成适合于动物疾病防治的药剂。中兽药的研究与开发,是指新中兽药从实验室发现或发明到上市应用的整个过程,是一项综合利用各种学科和高新技术的系统工程。近年来,由于计算机技术、现代药剂学、现代分析技术、现代合成技术、生物技术的应用以及药物化学与分子生物学、免疫学等学科的交叉渗透,中兽药的研究开发进入了新的发展阶段。
    1　中兽药研究与开发所面临的问题
    1. 1　中兽药数量有较大幅度增多,剂型较单一《中华人民共和国兽药典》( 2000年版·二部)共收载中药材473种,成方制剂183种,较1990年版《中国兽药典》新增成方及单味制剂87种。成方制剂的剂型仍以散剂为主,单味制剂的剂型以流浸膏剂、浸膏剂、酊剂居多。注射剂和片剂有较大的发展,而合剂(口服液) 、颗粒剂、酊剂、灌注剂作为新剂型也出现了。
    1. 2　中兽药质量标准整体水平有所提高,但仍任重道远
    薄层色谱法作为中兽药内在质量的主要鉴别手段之一,在现阶段对于成分复杂的中兽药,尤其是成方制剂的鉴别得到进一步普及和应用。高效液相色谱法测定成方制剂有效成分的含量已成为中兽药质量控制的重要项目,而多种检测方法的结合与应用使质量标准更趋科学。但由于药材生产尚未达到基地化、规模化、标准化,造成药材质量相差悬殊,而不稳定的药材难以生产出质量稳定、合格优质的产品。另一方面,国内中兽药生产单位由于硬件(如大型仪器高效液相色谱仪等)和软件(如人才、技术等)条件的不足,使得中兽药质量标准在研究时,对其制定粗糙;生产上市时,对其控制不力。
    1. 3　中兽药研究与开发受到了重视,但产业基础薄弱,资金投入严重不足
    食品数量满足人的温饱后,食品质量倍受重视,人们更关心食品的安全性。为提高食品安全性,经济发达国家在兽药管理中更加全面地评价兽药的安全性,淘汰动物源性食品残留量较高的兽药,规定兽药的停药期(休药期)或弃乳期等。这些措施虽然提高了动物源性食品的安全性,但并不能根本解决上述问题。因而他们十分重视研究开发新药物,尤其在研究开发中医药上投入了大量资金和人力。近年来,我国在免疫增强剂尤其是中草药饲料添加剂上的研究开发较多。但纵观全局,我国的中兽药产业基础仍然很薄弱,资金投入严重不足。全国现有2400多家兽药生产企业,90%以上是中小型企业,年产值在2000万元以上的企业只有200多家,大部分企业缺乏与国外企业的竞争能力。在这些兽药企业中,实施GMP管理或取得《GMP合格证》的企业目前只有三四家。而且大部分企业是制剂厂,西药原料厂有150家左右,中药原料厂却很少。在中兽药制剂药厂中,生产工艺大多数落后,采用手工操作居多,机械化自动化程度相当低。因此,企业除了维持自身运转后,很难拿出资金投入到新中兽药的研究开发中去,而国家投入到中兽药研究中的资金也少的可怜。
    1. 4　产品结构不合理,难以形成规模
    无论是中兽药治疗还是中兽药饲料添加剂,在治疗病种和产品剂型等方面还存在一哄而上、低水平重复现象。这种情况极不利于研制生产技术含量高、拥有自主知识产权和具有国际竞争力的产品,客观上使得这些单位无符合市场规律的拳头产品,因而也就无法形成规模。
    1. 5　中兽药产品技术含量低
    目前,中兽药产业的生产水平与其他产业相比,其高新技术含量不高,生产设备落后,程序化、自动化程度不高,生产工艺参数与参数的控制达不到客观控制,或在实际生产中同一品种产品质量相差较大,有的甚至同一药厂生产的产品各批次间的质量也不稳定。另一方面,中兽药产品剂型原始,大多以散剂为主,因而导致用药量大、适口性差、运输不便、用量难以掌握等缺点,这样使得中兽药难以满足国内外市场的需求。
    1. 6　中兽药研究与开发的技术路线不规范或错误
    在中兽药研究与开发的过程中,完善药审系统所需科技资料是必不可少的工作。因此事先应全面了解新中兽药的分类,以及每一类所需申报资料项目及要求。而技术路线是试验研究的核心部分,其正确与否关系到中兽药研究开发的成败。如有人研制防治雏鸡白痢的中药制剂,设计人工致病试验时,既不安排阳性对照组,又不设西药治疗组或同类药品治疗组,试验结果也就无法证明研制的新中兽药制剂确实比以往制剂具有较好的疗效。再如研究中西药复方制剂时,应设新药复方组、新药复方中药成分组、新药复方西药组,这三组在同等条件下进行试验。如果缺乏这一拆方试验,结果就无法说明中药制剂在中西药复方中的真实功效,也不能说明中西药复方的配伍合理。当然这样的技术路线也在新中兽药评审时无法通过。
    1. 7　软条件严重不足
    在中兽药走向国际化及科学化现代化的今天, 中兽药研究与开发的人才匮乏,队伍整体素质较低,缺乏继续教育和培训制度,缺乏现代化大型企业管理经验和技术人才。中兽药研究和开发规范、中兽药生产法规、市场管理法规等,目前仍然不健全或缺乏。
    2　中兽药研究开发的展望
    21世纪将是科学技术突飞猛进的时代,将是以科学技术为主要特征的推动产业迅速发展的新时代。医药工业是最有前途的高技术产业之一,也是高利润产业之一,国际间的竞争会愈加激烈。21世纪初期,新中兽药研究开发可能主要表现出以下特点。
    2. 1　中兽药有效成分的研究趋于成熟,方剂配伍规律有大的发展
    目前,关于什么是中药有效成分的认识很不一致。有人提出中药介于药物和食品之间的论点,认为中药材中所有化学成分都是有效成分(简称全成分论) ;另有一些人提出中药复方的作用为多成分和多靶点综合效应的观点(简称多成分论) ;但最多数人认为中药复方的作用为其主要有效成分和次要有效成分的综合效应。相应地,建立和发展了一种适合于体外研究中药药理的新方法中药血清药理学。其研究中药有效成分的切入点为血清。其研究路线:吸收入血成分→吸收入血成分生物活性→有效成分化学结构→有效成分组成复方中药制剂→验证→中兽药复方制剂→质量标准。它能通过有效成分在血中的动态变化、相互作用及药效的相互关系,更好地反映中药复方的配伍原则和药物的量效关系,并在一定程度上揭示中药及其复方在胃肠内处置过程中活性成分的转化与改变,为复方药物的动力学研究奠定了基础,为复方的深入研究提供了一条行之有效的途径。但由于中药血清药理学方法起步晚,尚有许多问题需要探索和完善,相信今后经过不断的研究实践,使该方法日趋成熟,而中兽药有效成分的研究因该方法的引入而变得快速、科学、成熟,为中兽药内在质量和档次提高、推动中兽药现代化发展铺平道路。
    2. 2　注重新技术和新剂型的应用
    超微细粉末化技术用于中兽药粉碎,使药材成分的溶出和起效更加迅速完全,提高生物利用度;超声波提取有效成分省时、低温、提取率高;超临界流体萃取技术( SFE)效率高、速度快、选择性好,没有溶剂残留而且适于热敏物质;以超滤为代表的膜分离技术高效、低耗,使用范围广,易于操作控制;而喷雾干燥、冷冻干燥等浓缩技术改变了传统中药制剂的形象。随着制粒、包衣、固体分散物、β - 环糊精包合物、微型包囊技术等制剂新工艺的引入必将极大改善中兽药加工的技术水平,剂型随之改进和创新是必然趋势。可溶性粉剂、胶囊剂、膜剂(包括透皮制剂等) 、喷雾剂(包括气雾剂) 、浇泼剂、栓剂、控释制剂、缓释剂和靶向药物制剂等将为中兽药新药的研究开发带来新的方向。
    2. 3　逐步实现中兽药质量标准化
    随着WTO的加入,我国兽药市场将走向国际化,中兽药产业面临国内外的激烈竞争,尤其是面对国内外医药企业咄咄逼人的挑战,我国必将建立中兽药材生产基地,规范中兽药材种植和加工,稳定中兽药材质量;使用先进饮片加工技术和设备,发展优质饮片;组织力量对国内外成功药品质量控制方案进行分析研究,制定出既符合中兽药特点又能得到国际认可的中兽药质量控制标准,如含量测定、指纹图谱、重金属质量标准以及探索中药质量的生物检测模型和控制标准等。同时,积极开展有效成分的研究,运用先进的技术手段,提出中兽药质量控制指标,保证了中兽药质量的可靠。
    2. 4　计算机技术在中兽药现代化进程中发挥巨大的作用
    随着以计算机为载体的各种自动控制、图象分析处理、视听技术在中药兽研究的应用,中兽药研究手段将会产生质的飞跃。其主要表现: ( 1)中兽药药理研究将借助计算机自动控制、图象分析处理、多媒体和电子工程等多种新技术、新方法, 中兽药药理研究手段和方法将趋于规范化、标准化;各种新的和敏感指标的提取、分析,给长期受研究方法限制而处于困惑的中兽医“证”动物模型、中兽药药效的研究带来方法上的革命。(2)计算机中兽药辅助设计分析系统将极大地丰富中兽药微量筛选、分离的各种化学分析技术和方法,各种复杂的有效成分将借助计算机技术得以确认,并进行模拟设计、衍化和重组。(3)从栽培到工业化生产的全过程中,中兽药材质量的控制,计算机图象分析处理和显微技术CT、核磁共振等技术的融合将不断完善生物标本保存、中兽药材鉴定、成分分析的方法和技术。(4)在现有各种中兽医药文献数据库的基础上,利用KDD (Knowledge Discovery in Database)技术,将不断完善和建立中兽药(复方)临床疗效中医“证” 物质基础数据库,中兽药有效物质基础植物科属亲缘关系数据库等各种中兽医药研究数据库;通过计算机的分析筛选,有可能构筑新的更有效的中兽药方剂;各种中兽医药术语标准翻译库、中外文译释库将逐步建成并进入国际互联网。
    2. 5　中兽药逐步实现现代化、科学化
    中兽药现代化、科学化,不是简单地将中兽药研究成具有现代科学标志的西药,也不是将现有中兽药标准化和规范化, 而是通过现代科学知识和技术方法对中兽药研究,中兽药基本内容可给予现代科学阐述的药物,包括物质和生物活性两方面。从物质方面讲,通过现代科学的化学乃至生物学的配合研究,明确中兽药基本内容的相关方面,其物质基础如何。例如:药物的寒性,到底哪些类型的化合物呈现寒性作用;清热解毒作用,到底哪些类型化合物作用机体后,会起到此类作用,等等。归结一句话,明确中兽药所组成化合物的结构与其作用关系。从生物活性方面讲,明确中兽药基本内容的相关功效方面,如何以现代科学的生理、生化、病理等指标和术语表达。例如:药物的寒性,到底影响机体如上指标的那些方面,才能起到治疗热症的作用。当然,中兽药现代化、科学化研究是一个庞大的系统工程,仍需有一些理论和方法去突破,因而注定实现它也是一个较长的过程。
    2. 6　以市场规律为导向的中兽药研究开发机制将形成
随着社会的发展,人们生活水平的提高和大工业的空前发展,带来了环境的恶化,人类生活条件和生存环境发生了很大的变化。一方面人们对生活质量的提高需求迫切,另一方面食物源性的农药、兽药残留严重危害人类的健康,化药抗生素的毒副作用及耐药性问题日益突出,这使得人们不得不将疾病, 尤其是动物疾病的防治转为中兽药的研究开发。但中兽药研究开发将必须以市场规律为导向。通过调查研究畜牧业生产的需求,以市场需要为出发点,研究开发出继续和长期需求的品种,如防治猪瘟、禽流感的中兽药,促生长和改善动物产品质量的中草药饲料添加剂等;研究开发不同技术含量适合不同种群及消费层次的动物防治中兽药,使中兽药走向世界。

2. 7　中兽药研究开发的试验方法的规范化法规将逐步健全
新兽药研究总的要求是“依法申报,立题有据,安全有效, 稳定可控”。1987年国务院发布的《兽药管理条例》和1988年农业部发布的《兽药管理条例实施细则》中,规定了兽药研制审批的准则; 1989年农业部《新兽药及兽药新剂型管理办法》进一步规定了研制要求、申报审批内容与程序。随着研制者对这些法规的熟悉以及主管部门对规定的全部申报资料全面严格达标的实施,对中兽药研究开发的法规逐步走向正规。而农业部正在和已经组织编写、公布的有关药学、药理学、毒理学、临床、残留的实验方法的标准化,将更加加速中兽药研究开发法规的健全。
2. 8　中兽药的知识产权愈加重视
1993年1 月起,我国实行了新的专利法,对所有化学品(包括生物技术药品)都给予专利保护。而中药知识产权对我国中药界还是一个不十分明确的概念,这主要表现在对中药的知识产权内容还不清楚。现行专利法中,有效保护中药,尤其是中兽药的知识产权手段和方法还不多。随着中药(包括中兽药)知识产权的研究和实践,专利知识产权有关知识的普及,必将提高中药行业的知识产权保护意识,健全知识产权保护法规,以维护我国中药的自主知识产权利益。

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